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    重磅:全球首個萬人早期癌症測序結果宣布,無望開啓癌症診療新形式

    種別:社會消息宣布人:依致美宣布時光:2017-05-11

    明天,《天然醫學》雜志上登載了一個有關癌症的裏程碑式臨床研討[1]!美國最好的癌症中心之一,留念斯隆凱特琳癌症研討中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,簡稱MSK)的研討人員應用他們獨有的腫瘤檢測技術MSK-IMPACT對跨越0名早期癌症患者停止了基因測序,這是今朝轉移性癌症患者中最大範圍的腫瘤測序研討[2]。

    研討中患者的癌症類型散布基于測序成果,有多名患者介入了特性化的臨床醫治試驗。如今,研討人員不只可以肯定癌症的類型和分散水平,還能曉得是哪些漸變驅動著癌細胞,然後贊助患者選擇最能夠起效的療法。

    這項研討共包含10945例腫瘤樣本,來自10336名患者。研討的通信作者,遺傳學家Michael Berger博士說:“這項研討代表了MSK在臨床測序範疇的一個‘熱潮’,對我們來講,這前0多名患者是一項大投資,我們經由過程他們樹立了‘數據庫’,個中有偉大的可發掘潛力,這前0名患者是我們的一個裏程碑。”[3]

    Michael Berger博士MSK-IMPACT(Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets)是一個加倍周全的癌症測序技術。今朝,慣例針對癌症的測序只在多數幾種癌症中停止。比擬之下,MSK-IMPACT實用于任何腫瘤類型,並且還可以或許檢測到罕有的漸變和其他癥結的遺傳變異[4]。這類檢測是腫瘤精准醫治的一個主要構成部門,靈巧、周全的判定醫治中可靶向的基因。

    MSK-IMPACT基于二代測序技術,它並非對腫瘤的全基因組或卵白編碼基因停止測序,而是以曩昔的癌症研討爲基本,肯定了341個主要的“癌基因”。研討人員對患者這些基因上壹切的主要區域都停止了測序,可以檢測到基因上壹切卵白編碼區漸變、拷貝數變更(CNAs)、啓動子漸變和基因組重排。MSK的病理學系主任David S. Klimstra博士以為,這使得研討人員可以或許更周全的懂得患者的“遺傳變異”情形[5]。

    從檢測到出具申報的流程表示圖起首,研討人員比擬了MSK-IMPACT與全外顯子組測序(WES)的差異,經由過程對樣本的檢測,他們發明至多有9%的癌症相幹漸變是WES沒有檢測到的。並且,MSK-IMPACT可以或許檢測到的一些很主要的,基因組重排招致的“融會基因”,WES也是檢測不到的。研討人員在1597名患者(15%)中都檢測到了融會基因,個中最多見的分離是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK和EWSR1-FLI1。

    爾後,研討人員將MSK-IMPACT的測序成果與癌症體細胞漸變目次(Catalog of Somatic Mutations in Cancer,COSMIC)數據庫做了比較,發明有69%的體細胞漸變數據庫中都沒有收錄!沒有與之相婚配的正常樣本測序成果的比較,這些漸變是很難和一些罕有的遺傳變異辨別開的。

    依據研討人員的引見,傳統的臨床實驗招募患者平日是以癌症類型爲尺度,但基于MSK-IMPACT檢測,他們可以停止新型臨床研討,以基因的漸變爲尺度,具有雷同漸變的患者,雖然能夠癌症類型分歧,然則可使用統壹種靶向藥物。好比前列腺癌、腎嫌色細胞癌、膠質母細胞瘤和胃癌中都有編碼區基因TP53的漸變。

    重要癌種和重要基因漸變的對應和漸變類型的比例TP53基因是此次研討中發明的最多見的一個漸變基因,41%的患者都有攜帶,特別是高等別漿液性卵巢癌(98%),食管腺癌(89%)和小細胞肺癌(85%)患者。其次是KRAS基因,攜帶者占壹切患者的15%,有90%的胰腺癌患者和44%的結腸癌患者都攜帶它的漸變。

    研討人員拔取了罕見的16種腫瘤,將MSK-IMPACT的檢測成果與TCGA(The Cancer Genome Atlas)數據庫做比較,發明在漸變位點的判定上是高度分歧的。然則有一些TCGA中被發明漸變頻率很高的基因在MSK-IMPACT的檢測下顯示的漸變頻率更高,個中最具代表性的依然是TP53,在前列腺癌中,MSK-IMPACT檢測的漸變頻率是TCGA的4倍之多(29%和7%)。

    還有一些在TCGA中漸變頻率不高的基因在MSK-IMPACT中卻很高,例如前列腺癌中的AR基因(18%和1%)和乳腺癌中的ESR1基因(11%和4%)。這解釋MSK-IMPACT檢測所構建的數據庫與現有的經常使用數據庫的差別照樣不小的。

    TERT啓動子漸變(綠)和未漸變(紅)患者的存活率比較,從左至右順次爲黑色素瘤、尿路上皮癌和甲狀腺乳頭狀癌除卵白編碼基因,MSK-IMPACT也可以或許檢測到一些主要的非編碼基因,例如TERT(端粒酶逆轉錄酶)基因。它的啓動子產生漸變在膀胱癌(70%)、膠質瘤(67%)、甲狀腺癌(60%)和黑色素瘤(49%)中都屬罕見,而這也是WES做不到的。經由過程MSK-IMPACT,研討人員還進一步發明,在異樣類型的癌症中,有這類漸變的患者的生計率顯著低于沒有漸變的患者。

    除體細胞漸變和非編碼基因的檢測外,MSK-IMPACT在漸變標誌(mutation siganures)方面的檢測也不在話下,漸變標誌能夠可以或許提醒患者所患癌症的緣由和猜測癌症療法呼應的能夠性。再舉個例子,DNA修複中的錯配修複(MMR)缺點就是一種漸變標誌,在2015年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Johns Hopkins Kimmel癌症中心的研討人員指出,MMR缺點的檢測可以用來猜測抗PD-1/PD-L1藥物的呼應情形,關於完成患者的“特性化醫治”來講有很大好處[6]。

    前列腺癌患者腫瘤的變更情形(白色箭頭所指)在MSK,就有壹名55歲的前列腺癌患者是以而受害。這名患者沒有檢討出相幹的罕見體細胞漸變,然則MSK-IMPACT的檢測成果顯示他的MUTYH基因上存在MMR缺點,因而他參加了一項抗PD-L1免疫醫治藥物的臨床實驗中,患者對藥物呼應優越,MRI檢討顯示他的腫瘤在醫治兩個多月後敏捷減少!

    研討人員發明,這0多名患者中,36.7%都有至多一種可用MSK-IMPACT檢測到的漸變,這意味著他們可以介入一些靶向藥物的臨床實驗。在研討中,去失落身材狀態不許可的和沒有醫治誌願的患者,最初有11%的患者都介入了MSK分歧靶向藥物的臨床實驗。

    a:基因漸變對應的FDA同意的生物標記物和藥物;b:患者攜帶情形的散布;c:患者介入針對分歧基因漸變的靶向藥物的臨床試驗數目Berger博士指出,現實上受害于MSK-IMPACT的患者的比例還要更高一些,由於10336名患者的數目是在2016年炎天到達的,到今朝爲止,患者曾經跨越1名,並且這一數字還在以每個月600-800的增量增加著!別的,隨著患者的增長,MSK-IMPACT“數據庫”(數據庫地址http://cbioportal.org/msk-impact)中的癌基因也從341個增長到了468個[3],這些增加意味著將來會有更多的患者從MSK-IMPACT受害,同時也爲MSK-IMPACT數據庫做出進獻。

    介入了研討的Marc Ladanyi博士表現:“當我們宣布了這個裏程碑研討時,我想我們是正在樹立一個新的癌症檢測醫治形式。”[2]

    參考材料:

    [1] Mutational landscape of metastatic cancerrevealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.

    [2] http://www.newswise.com/articles/landmark-analysis-from-memorial-sloan-kettering-reveals-genomic-tumor-sequence-of-more-than-10-000-cancer-patients-using-msk-impact

    [3] https://www.mskcc.org/blog/reaching-milestone-researchers-report-results-first-0-patients-analyzed-msk-impact

    [4] https://www.mskcc.org/msk-impact

    [5] https://www.mskcc.org/blog/new-tumor-sequencing-test-will-bring-personalized-treatment-options-more-patients

    [6] PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency.

    
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